中國生物醫(yī)藥爆炸式發(fā)展的這些年里，過千家的Biotech公司在國家層面政策激勵、全球新技術(shù)突破、批量高端人才歸國和海內(nèi)外專業(yè)資本大手筆投入的背景下，如雨后春筍般野蠻生長。每個參與者都夢想連過三關(guān)，一是在關(guān)鍵股票市場公開發(fā)行募資，二是不斷有創(chuàng)新藥物獲批上市，三是銷售高增長帶來盈利，最終能成功商業(yè)化蛻變?yōu)橐患襊harma。
基于港交所18A上市規(guī)則，從18年4月到22年5月，已有五十家左右未盈利生物科技公司在港股市場IPO，募得資金達到1100億港元以上，可謂過了第一關(guān)。而其中少數(shù)上市公司在21年已有具備行業(yè)先進性的候選藥物獲批上市，可謂第二關(guān)進行時，像百濟、信達、基石、再鼎、君實、康方、諾誠健華這幾家，都是優(yōu)中選優(yōu)的種子選手。第三關(guān)則仍是所有人努力的方向。
五月底，基石藥業(yè)披露了2021年報，作為首次有產(chǎn)品上市的商業(yè)化元年，其新藥獲批的成績非常亮眼，可謂厚積薄發(fā)。自2021年3月起至今，其具備全球先進性的四款藥物分子的八項新藥上市申請獲得批準，像再鼎商業(yè)化時間更早，目前獲批療法也是四款，而君實、康方、諾誠健華則更少一些。基石藥業(yè)在大約三個季度里，以兩款小分子藥物的銷售為主，收入達到2.437億元，自我造血最關(guān)鍵的第一步已經(jīng)邁出。更值得期待的是，2021年12月獲批首個大適應癥的重磅藥物擇捷美?就在5月底獲批了第二個大適應癥，銷售勢必將在2022年放量，今年收入將數(shù)倍增長。
當前美股港股A股，生物科技類企業(yè)整體表現(xiàn)并不符合壽命延長和技術(shù)突破帶來的醫(yī)藥需求快速增長狀態(tài)，這一點遲早會得到修正。要在未來行業(yè)受寵時大鵬展翅，加速商業(yè)化的Biotech公司除了爆款品種外，還必須有可持續(xù)優(yōu)勢，即超越了單一產(chǎn)品的表現(xiàn)而賦予了企業(yè)長期向上動能的品質(zhì)。筆者以基石藥業(yè)為例，嘗試對可持續(xù)優(yōu)勢的源泉進行分析，得到了四個啟發(fā)點，即同類首創(chuàng)與最優(yōu)思維，下一代藥物管線2.0計劃，高研發(fā)質(zhì)量下的基石速度，和豐滿的商業(yè)運營體系。
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同類首創(chuàng)與最優(yōu)思維—產(chǎn)品潛力
內(nèi)卷是新藥創(chuàng)制浪潮中難以回避的話題。而突破內(nèi)卷第一要務是識別細分的未滿足的臨床需求，差異化臨床應用，道理不言自明。那什么是差異化，必然要做同類首創(chuàng)和同類最優(yōu)?；帢I(yè)所有獲批藥物全部是同類首創(chuàng)或者同類最優(yōu)，在研品種也同樣具有這種潛質(zhì)，這是一以貫之的思維路徑。下圖囊括了四款上市藥物。
普吉華?（普拉替尼膠囊）是同類首創(chuàng)RET抑制劑，2021年在中國大陸獲批用于RET突變相關(guān)的非小細胞肺癌（NSCLC）領(lǐng)域。由于其目前是中國唯一獲批的RET突變靶向藥物，于國內(nèi)市場處于完全領(lǐng)先地位。
泰吉華?（阿伐替尼片）是同類首創(chuàng)KIT/PDGFRA抑制劑，獲批用于治療攜帶PDGFRA外顯子18突變（包括PDGFRA D842V突變）的胃腸道間質(zhì)瘤患者。中國唯一，完全領(lǐng)先。
拓舒沃?（艾伏尼布片）是同類首創(chuàng)IDH1抑制劑，獲批用于IDH1突變的復發(fā)或難治性急性髓系白血?。ˋML）。中國唯一，完全領(lǐng)先。
擇捷美?（舒格利單抗注射液）是同類最優(yōu)的PD-(L)1單抗，2021年12月獲批用于一線治療鱗狀和非鱗狀I(lǐng)V期NSCLC患者，2022年5月獲批用于治療同步或序貫放化療后未發(fā)生疾病進展的III期NSCLC患者。實際上，擇捷美?已成為全球首個同時覆蓋III 期和 IV 期NSCLC適應癥的PD-(L)1抗體，并獨占更符合中國臨床實踐的經(jīng)序貫放化療的III期NSCLC患者治療市場。
獲得同類首創(chuàng)和同類最優(yōu)的評價不是目的，通過這種評價獲得市場先機才是。這四個品種都已取得了首戰(zhàn)之功，但基石藥業(yè)對他們的期望遠遠不止于此。
普吉華?的第二個適應癥已于今年在中國大陸獲批，用于RET突變型的甲狀腺髓樣癌和RET融合陽性甲狀腺癌領(lǐng)域。廣泛的潛在晚期RET陽性實體瘤適應癥，即結(jié)直腸癌、胃癌、乳腺癌、肝癌、宮頸癌、卵巢癌、食管癌和胰腺癌等，正處于籃式試驗過程中。此外，中國香港和中國臺灣也已受理了普拉替尼的NDA申請。到2025年，預計中國新診斷的RET基因突變陽性患者大約7萬人。
泰吉華?的新方向是晚期系統(tǒng)性肥大細胞增多癥（SM），美國FDA已經(jīng)批準了阿伐替尼片這一適應癥。預計2025年新診斷的PDGFRA外顯子18和/或KIT突變的中國患者人數(shù)約4.5萬人。
拓舒沃?近日獲美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準用于一項新適應癥，即拓舒沃?（艾伏尼布片）聯(lián)合阿扎胞苷用于治療75歲及以上初治的IDH1突變急性髓系白血?。ˋML）患者或因其它合并癥而無法接受強化誘導化療的初治的IDH1突變AML成人患者。他的拓展適應癥方向還包括IDH1突變的膽管癌患者。由于艾伏尼布片是首個且唯一獲得美國FDA批準用于IDH1突變膽管癌患者的靶向藥物，且臨床有迫切需求，今年3月該藥物已獲準在中國博鰲樂城先行區(qū)用于膽管癌患者。預計2025年新診斷的IDH1突變中國患者約4.5萬人。
擇捷美?在NSCLC外的新戰(zhàn)場首先是復發(fā)或難治性結(jié)外自然殺傷細胞/T細胞淋巴瘤(R/R ENKTL)，近期就可能提交上市申請，有望成為全球首個該領(lǐng)域的免疫治療藥物，并且，在胃癌和食管鱗癌領(lǐng)域注冊性臨床的受試者入組也已經(jīng)完成。中國NSCLC患者每年確診超過67萬，七成屬于III期和IV期，胃癌和食管鱗癌也是中國高發(fā)腫瘤類型，年新發(fā)患者數(shù)量也均在30萬級別。預計2025年，擇捷美?覆蓋的新診斷患者人數(shù)達到百萬，其中有20萬左右是獨占市場的經(jīng)序貫放化療的III期NSCLC患者。
同類首創(chuàng)和同類最優(yōu)是市場競爭力的基礎(chǔ)，再考慮到市場本身的巨大規(guī)模，產(chǎn)品銷售自然有大機遇。
-02-
下一代藥物管線2.0計劃—持續(xù)創(chuàng)新
全球生物醫(yī)藥科技發(fā)展是越來越快，技術(shù)突破層出不窮。如果一家公司不做緊跟技術(shù)突破的新產(chǎn)品，資本市場會很失望；但如果為了創(chuàng)新而創(chuàng)新，多半根基不牢造成資源浪費，而當前幾家頭部18A公司現(xiàn)金基本覆蓋兩年左右研發(fā)支出。無論技術(shù)本身多么性感，候選藥物也必須從真實的未滿足的臨床需求出發(fā)，必須從技術(shù)成熟度出發(fā)，基石藥業(yè)的管線2.0計劃就是如此。
該計劃現(xiàn)在已有兩個已經(jīng)處于臨床階段的極具前景的品種，即CS5001(ROR1 ADC)和CS2006（PD-L1 x 4-1BB x HSA三抗）。
CS5001是一款靶向ROR1靶點的抗體偶聯(lián)藥物ADC。ADC的結(jié)構(gòu)理念促使該類藥物只在病灶地區(qū)發(fā)揮作用，而在對其他正常組織影響較小。ROR1靶點在包括白血病、非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、卵巢癌等多種腫瘤細胞表面高表達，而在正常組織極少存在，非常適合開發(fā)ADC藥物滿足臨床需求缺口。
目前全球范圍內(nèi)，ROR1 ADC第一梯隊有三家藥企，其中一家就是基石藥業(yè)。前三中另外兩款都已經(jīng)被跨國藥企以高價收入囊中，像默克以 27.5 億美元收購 VelosBio ，其主要產(chǎn)品為VLS-101（ I/II 期）；勃林格殷格翰以 14 億美元收購 NBE ，其主要產(chǎn)品為 NBE-002 （ I 期）。以此推測，具備差異化的基石藥業(yè)CS5001當前的交易價值呼之欲出。
CS5001通過結(jié)構(gòu)的差異化設(shè)計，實現(xiàn)了精準的藥物抗體比率以便于實現(xiàn)均質(zhì)生產(chǎn)及大規(guī)模生產(chǎn)，并且相比傳統(tǒng)ADC有望具備更寬的治療窗口，在實體癌和血液瘤中均取得出色的臨床前數(shù)據(jù)。目前，它正在包括美國和中國的全球范圍內(nèi)進行臨床研究，一旦開發(fā)成功，每年覆蓋全球的新發(fā)病患大約300萬例。
CS2006的潛力相比CS5001也不遑多讓。它同樣設(shè)計獨特，實現(xiàn)了精巧且平衡的PD-L1與4-1BB的親和性，在臨床前研究中，其對于冷熱腫瘤都有效，通過結(jié)合HSA延長半衰期并帶來給藥便利，有望避免使用傳統(tǒng)4-1BB激動劑抗體時所觀察到的肝毒性，可以克服內(nèi)外部因素介導的PD-(L)1耐藥，而耐藥是腫瘤療法主角PD-(L)1抗體目前面臨最大的問題之一。目前，CS2006在美國和中國都進行著臨床研究，一旦開發(fā)成功，有望成為潛在同類最佳4-1BB激動劑以及下一代PD-(L)1抑制劑。它作為新型腫瘤免疫骨架產(chǎn)品，其潛在市場規(guī)模動輒數(shù)百億美元。
事實上，基石藥業(yè)正在開發(fā)多款下一代藥物，已經(jīng)具備實現(xiàn)每年提交1 至2 個IND的長期目標的能力。這種優(yōu)勢的根源在于一種即插即用的模式。
如上圖，這種模式允許將各種模塊與抗體骨架結(jié)合，過程就像組裝一臺電腦，模塊提供不同的特異性及功能性。這種模式非常高效，目前基石藥業(yè)已啟動的此類處于發(fā)現(xiàn)階段的項目達到10個，涵蓋多抗，ADC，抗體細胞因子融合分子和PROTAC等。
基石藥業(yè)的持續(xù)創(chuàng)新力，一是靠深厚的臨床經(jīng)驗超前識別新技術(shù)潛力以贏得半個身位的領(lǐng)先，二是靠以技術(shù)平臺為基礎(chǔ)的創(chuàng)新模式將候選品種打磨到既新又穩(wěn)的程度再推進臨床階段。如果技術(shù)團隊不夠資深，這兩點都是做不到的。
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高研發(fā)質(zhì)量下的基石速度—高執(zhí)行力
基石速度是一直被業(yè)界稱贊的。
基石藥業(yè)在十二個月內(nèi)獲得四款產(chǎn)品的NDA批準，公司成立后的五年多時間內(nèi)達到商業(yè)化發(fā)展階段，且包含小分子和抗體藥，須知這是很多生物技術(shù)公司十年甚至更久才能達到的成就。并且在2022年，預計共有 3 項NDA獲批和 6 項NDA提交。
臨床推進上，擇捷美?堪稱業(yè)界速度典范，2017年4季度，當基石藥業(yè)啟動其臨床試驗的時候，它是中國第12個進入人體試驗階段的PD-(L)1抗體；至2020年11月舒格利單抗第一個適應癥上市申請獲得受理，它是中國第4個可用于聯(lián)合化療一線治療IV期NSCLC患者的PD-(L)1抗體，且表現(xiàn)出同類最佳潛力；至2022年5月第二個適應癥獲批，它成為全世界第一個橫跨III期和IV期NSCLC的PD-(L)1抗體。從中國第十二直沖全球第一。
基石質(zhì)量同樣受到業(yè)界矚目。2021年，基石藥業(yè)受邀在國際學術(shù)會議上進行七次口頭報告展示相關(guān)臨床研究數(shù)據(jù)，口頭報告是一種大會殊榮，而一年七次在中國Biotech中是很罕見的，證實基石的研究質(zhì)量獲得全球同行的認可。
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豐滿的商業(yè)運營體系—商業(yè)路線清晰
所有的商業(yè)化過程中，最重要的部分就是建立豐滿的商業(yè)運營體系，這是能帶來長期合作伙伴和市場能力的核心保障。從內(nèi)到外，基石藥業(yè)基于行業(yè)特點的商業(yè)路線布局非常清晰。
第一，是自身營銷體系建設(shè)。
內(nèi)部上層由全能型、跨國公司背景、數(shù)十年執(zhí)行經(jīng)驗的商業(yè)領(lǐng)導團隊構(gòu)成，他們過往的業(yè)績包括成功上市30 多款腫瘤及血液相關(guān)藥物。銷售端已有全職員工300人，覆蓋 130個城市的600家以上的醫(yī)院，直達70-80%的精準治療藥物潛在市場。
得益于此體系，普吉華?和泰吉華?的上市速度超越常規(guī)。普吉華?上市僅一個月，在大約100家醫(yī)院開具處方，覆蓋70個城市的80家高值新特藥直送平臺--DTP藥房。泰吉華?抵達中國后4天觸達分銷商合作伙伴，上市僅一個月，在大約50家醫(yī)院開具處方，并覆蓋 50家DTP藥房。2021年收入中，超過1.6億元來自于普吉華?和泰吉華?不到八個月的銷售，對于此種規(guī)模的銷售團隊的第一年，這個成績很不錯。2022年，精準治療上市藥物又新增拓舒沃?，目前覆蓋面已達130家醫(yī)院的500名血液病專家。
第二，是借助戰(zhàn)略合作伙伴力量，進入更有競爭挑戰(zhàn)的市場。
PD-(L)1抗體的國內(nèi)市場拓展需要較大前期投入和人力資本，基石藥業(yè)擇捷美?國內(nèi)市場與宇宙藥廠輝瑞合作，輝瑞腫瘤銷售代表達到1000人，覆蓋核心和縣域市場的4600家以上的醫(yī)院，這已是國內(nèi)腫瘤藥物市場的90%；基于良好合作，擇捷美?在國內(nèi)NDA獲批后18天內(nèi)實現(xiàn)首次商業(yè)銷售，目前已有500多家醫(yī)院/DTP藥房可提供藥物。
海外市場拓展則需要巨額申報資金，且最好是美國公司進行。舒格利單抗海外市場與納斯達克上市公司EQRx合作，EQRx正與FDA就在美國申報IV期NSCLC適應癥事宜持續(xù)開展積極溝通，同時預計2022年下半年在美國之外地區(qū)遞交首個關(guān)于IV期NSCLC的NDA；此外在ENKTL適應癥上，舒格利單抗已經(jīng)獲得FDA“突破性療法認定”，且研究包含美國患者，目前計劃在2023年遞交BLA。下圖是EQRx針對舒格利單抗海外市場的初步開發(fā)戰(zhàn)略。
第三，是通過行業(yè)合作及城市商業(yè)保險大發(fā)展的東風，努力提升藥品可支付性和可及性。
普吉華?和泰吉華?已列入60個以上的商業(yè)保險計劃，包括諸多城市商保，大大提升患者可支付性。城市商業(yè)保險收費低，賠付率高，保障藥品數(shù)量多且?guī)в袑Ｌ匦沦F屬性，人人有當?shù)蒯t(yī)保即可參保且免等待期免健康狀況。諸多便利情況下，在東部發(fā)達地區(qū)如上海江蘇浙江參保人數(shù)已經(jīng)非常龐大。
第四，是繼續(xù)與行業(yè)內(nèi)其他藥企達成廣泛合作，各取所需。
基石藥業(yè)2021年之前已分別與輝瑞和EQRx達成合作，合同金額巨大，廣為業(yè)內(nèi)所知。2021年，又與國內(nèi)龍頭藥企恒瑞就抗CTLA-4單抗CS1002達成大中華地區(qū)的戰(zhàn)略合作及獨占許可協(xié)議，基石藥業(yè)可獲得的首付款和里程碑付款金額達到2億美元。
在與全球其他Biotech的管線合作中，基石的目標是獲得具有廣泛的患者覆蓋或強溢價潛力的創(chuàng)新藥物，以便進一步快速夯實管線2.0計劃；而與跨國藥企的多維度合作中，基石注重建立全球網(wǎng)絡(luò)，將觸角延伸至中國以外的市場。下圖囊括了基石藥業(yè)深度合作的伙伴。
上面所有這些商業(yè)布局的終極目標，就是在醫(yī)患和合作伙伴心目中樹立基石藥業(yè)的品牌。
在復雜的大環(huán)境下，尤其是21年下半年開始，全球資本為具有較長發(fā)展期的高增長行業(yè)燒錢的欲望在減弱，而更傾向于投入到已有盈利的確定性商業(yè)模式中。高投入高風險高回報長周期的生物醫(yī)藥全行業(yè)面臨挑戰(zhàn)，從美股納斯達克到港股18A，醫(yī)藥和生物技術(shù)公司在遭遇普跌。這顯然不是某家公司估值調(diào)整的問題，而是華爾街避險情緒占了上風。
但這只是硬幣的一面，還需要看到另一面，那就是中國數(shù)億快速老齡化人口的持續(xù)用藥需求，關(guān)鍵藥物的進口替代與國產(chǎn)創(chuàng)新，城市商?？焖倨占皫碇Ц赌芰Φ拇蠓嵘?，以及港股18A相比巔峰的三折估值，這些是貝塔收益的長期來源。困難時刻，一方面保持對市場敬畏，謹慎再謹慎，另一方面要堅持尋找如基石藥業(yè)這樣產(chǎn)品有潛力、創(chuàng)新可持續(xù)、高執(zhí)行力和商業(yè)路線清晰的投資標的，這些是阿爾法收益的長期來源。