AI能否運用到承擔(dān)著人類健康使命的新藥研發(fā)行業(yè)中去？
編者按：本文來自微信公眾號GGV紀(jì)源資本（GGVCapital），編輯：張穎，創(chuàng)業(yè)邦經(jīng)授權(quán)發(fā)布。
藥企花十幾年圍繞著一個靶點研發(fā)出一款藥，盡管面世后救人無數(shù)，但面對下一個靶點依然要從頭做起。為什么幾十年過去了，新藥研發(fā)仍然如此低效？這曾經(jīng)是傳統(tǒng)新藥研發(fā)行業(yè)大家普遍的觀感。
(資料圖片)
另一方面，人們注意到AI不僅能識別內(nèi)容，還能夠創(chuàng)造內(nèi)容，AIGC（AI Generate Content，利用人工智能技術(shù)來生成內(nèi)容）行業(yè)近幾年的蓬勃發(fā)展已經(jīng)帶來太多驚喜，那么，AI能否運用到承擔(dān)著人類健康使命的新藥研發(fā)行業(yè)中去？
圖：藥物研發(fā)的Eroom’s Law，即制藥公司正花費越來越多的錢開發(fā)更少的藥物。（來源：research gate）
這兩個問題匯集到一起，就能夠清晰地看到“生物計算”(Bio-Computing）的價值：通過生物計算引擎，藥物研發(fā)者能夠利用大量的生物數(shù)據(jù)，將人類細胞常見的7000個目標(biāo)蛋白所對應(yīng)的蛋白質(zhì)藥物彈頭都挖掘出來，并且針對每一個彈頭做出上千種藥物干預(yù)的方案，而這意味著藥物研發(fā)這件曾經(jīng)如大海撈針的事情有望變成“按圖索驥”——毫無疑問，這將為行業(yè)帶來極大的沖擊。
藥物研發(fā)的新探索幾十年來，藥物研發(fā)行業(yè)的發(fā)展趨勢可以以“精準(zhǔn)化”幾個字概括。最早的化療藥物進入人體，由于識別能力有限，形成“殺敵一千、自損八百”的效應(yīng)，于是專家們研發(fā)出更加精細化的小分子藥物，針對某一類的蛋白具有結(jié)合能力，形成更精準(zhǔn)的治療效果。再之后，靶向藥物的面世，使得一款藥物能夠精準(zhǔn)地去靶向具體的某一個蛋白。
而新一代的精準(zhǔn)藥物，不僅能夠在遇到一個靶點蛋白的時候才會引起觸發(fā)，還能夠識別出在這個靶點蛋白所處的微環(huán)境里是否有對應(yīng)的、合適的酶。這類藥物甚至能夠精準(zhǔn)到，在含有A、B、C 三個目標(biāo)蛋白的時候才需要發(fā)揮作用，而只有某一個目標(biāo)蛋白的情況下則不會發(fā)生觸發(fā)。
不過，如今的藥物研發(fā)行業(yè)出現(xiàn)了更新的進展。
以往的藥物發(fā)現(xiàn)大多以真實物理世界篩選為主，以動物實驗作為驗證主體。例如中國古人“神農(nóng)嘗百草”，古代蘇美爾人通過吃柳樹的樹皮來獲取其中的阿司匹林，再例如科學(xué)家從治愈的病人血液中去試圖發(fā)現(xiàn)疾病治愈的相關(guān)元素，通過給小白鼠去打上具有目標(biāo)靶點的蛋白，去篩選能夠治療疾病的藥物構(gòu)成。
而新藥研發(fā)行業(yè)的專家們正在探索的生物計算，則更像是將蛋白質(zhì)構(gòu)成視作一個巨大的模型，去探索人類進化過程中，蛋白質(zhì)組合的各種可能性。這種通過理性設(shè)計，而非僅僅依賴于對自然界觀測的研發(fā)手段，再經(jīng)由高通量的驗證實驗去判斷它針對目標(biāo)的效果之后，便帶來了更精細的新藥發(fā)現(xiàn)范式。
不過，生物計算至今仍然是一個剛剛興起的領(lǐng)域。在這條賽道上探索的科學(xué)家試圖將原有手段發(fā)現(xiàn)的靶點，依靠生物計算重新做一輪預(yù)測。而他們衡量成功與否的指標(biāo)是“親和力”，即通過生物計算所設(shè)計的藥物蛋白與目標(biāo)蛋白之間的親和程度是否足夠高，或者至少高于原有手段。目前他們的結(jié)論是，生物計算可以在人類已經(jīng)充分研究過的靶點上將親和力提高了1- 2個數(shù)量級。
而經(jīng)過數(shù)據(jù)計算，生物計算所設(shè)計的蛋白質(zhì)親和力還有極大的提升空間。對科學(xué)家來說，即使能夠做到更高的親和力，藥物本身也會避免與目標(biāo)蛋白過于緊密，因為過于緊密容易引發(fā)更多的副作用。通過生物技術(shù)，藥物的親和力可以被調(diào)整為中等量級，而這種調(diào)節(jié)能力，將直接讓這些藥物更安全、更有效。
歸根結(jié)底，生物計算能夠提高藥物研發(fā)的特異性。一家藥企在設(shè)計出一款藥物之后，就需要走完從篩選到臨床再到藥物上世的全過程，但當(dāng)他們發(fā)現(xiàn)了下一個未被人類征服的靶點時，此前的研發(fā)經(jīng)驗卻用處不大。沒有任何一家藥企能夠去“窮舉”人體內(nèi)的蛋白結(jié)合，這使得整個行業(yè)的關(guān)鍵進展緩慢，每款藥物都需要十幾年甚至二十年的研發(fā)周期。
但是，生物計算的神奇之處恰恰在于，任何一個蛋白都可以被計算出來，也都可以控制其與靶點的結(jié)合。
或許我們可以將生物計算與近期火爆的Chat GPT相類比。它們的發(fā)展同樣依賴于AI，后者經(jīng)歷了從GPT-1到GPT-4的一輪輪研發(fā)，才達到今日令人驚艷的水準(zhǔn)。而生物計算也將經(jīng)歷對不同靶點結(jié)合效果的一輪輪試驗。前路漫長，但這項探索意義重大，一旦解決了目前所有的研發(fā)問題，新藥研發(fā)者便堪稱進入了研發(fā)的“自由王國”，他們將在更短的時間內(nèi)，借用更靈活的手段去研發(fā)更有效的藥物。
（圖片來源：百圖生科實驗室真實拍攝）
生物計算能帶來什么臨床效果？進入藥物研發(fā)的“自由王國”，對藥企來說，曾經(jīng)是一個可望而不可及的夢。這些企業(yè)往往花十幾年時間圍繞著一個靶點來研發(fā)一款藥物，藥品上市后皆大歡喜，但同時也可能發(fā)現(xiàn)，其他藥企使用類似的技術(shù)路徑，研發(fā)了同一個靶點上的藥物。這種行業(yè)格局使得大家同樣都需要在研發(fā)的苦行僧之路上長期前行，再以零積累的狀態(tài)，將目標(biāo)遷移到另一個靶點上。藥物研發(fā)只能夠針對單個靶點，這是整個行業(yè)低效的源頭問題。
而生物計算所帶來的最大價值是，科學(xué)界可以將人類的細胞常見的7000個目標(biāo)蛋白模擬出來，并做好相關(guān)的彈頭，并針對每一個彈頭做出 100 種甚至1000 種選擇。由于研發(fā)者全程相當(dāng)于在虛擬空間內(nèi)進行設(shè)計，因此100 種或1000 種藥物構(gòu)成的研究與抉擇，并不會耗費更多資源。
致力于生物計算的百圖生科（BioMap）CEO劉維提到，生物計算將創(chuàng)造出創(chuàng)新藥物研發(fā)的平臺型機會，就像隨著汽車的復(fù)雜度提高，必然會進化出幾家變速箱廠商，隨著飛機的普及，也會有專業(yè)的發(fā)動機廠商誕生一樣，藥物研發(fā)行業(yè)完全有理由出現(xiàn)幾家關(guān)鍵部件的平臺級公司。
那么，對于整個行業(yè)來說，生物計算將帶來怎樣的臨床收益，它又將如何落地？
首先，它將使藥物本身的功能更加精準(zhǔn)。藥物研發(fā)的“老辦法”是基于生物篩選，大多數(shù)針對單一靶點或者簡單地將幾個靶點拼到一起，在病人體內(nèi)碰到 A 靶點可以發(fā)揮作用，碰到B 靶點也可以發(fā)揮作用，但也因此無法提高安全性，更難以降低副作用。由于安全性有限，藥物的濃度也不會太高，藥效因此無法保證。
而更加精準(zhǔn)與更高的親和力恰恰是生物計算所追求的目標(biāo)。此外，在針對靶點的精細化研究之后，便是每一個“彈頭”觸發(fā)機制的改變，人體的細胞擁有自己的運作規(guī)律，新一代藥物可以做到在針對A靶點激活后間隔5毫秒，再在B靶點釋放。
這帶來的直接臨床收益是，藥物的安全性大大提高，而安全性也恰恰是當(dāng)今藥物研發(fā)的最大桎梏之一；此外，藥物的有效性與長期效果提高，降低患者耐藥性。
第三便是藥物的適用范圍，人們可以去預(yù)期能解決的疾病領(lǐng)域，例如此前很多實體瘤難以治療，就是因為藥物沒有足夠濃度，穿透力不足以形成治愈，而生物計算能夠大幅度提高藥物的實用性。
實際上，人類對疾病的機理已經(jīng)形成了很多有效的初步判斷。例如大量疾病，包括腫瘤、衰老、感染都與免疫系統(tǒng)有關(guān)，根本在于免疫細胞被過度激活或者沒有被激活。
因此，怎樣激活免疫細胞的蛋白，怎樣在細胞表面或者細胞里找到合適的蛋白，像“推開關(guān)”一樣激活一些蛋白，抑制另一些蛋白，便是治療的根本。而以往的研發(fā)方式無法設(shè)計出精準(zhǔn)控制這些蛋白的藥物。換句話說，藥物研發(fā)這門科學(xué)，受制于傳統(tǒng)的動物發(fā)現(xiàn)原理，但今天這一切似乎有望改善。
生物計算的臨界點，會在哪？百圖生科將其為生命科學(xué)問題提供解決方案的AI平臺命名為AIGP（AI Generatived Protein），而這與AIGC（AI Generate Content，利用人工智能技術(shù)來生成內(nèi)容）確實有些異曲同工之妙。劉維概括，如果說AIGC所使用的語言是人類的自然語言，那么Protein 更像是造物主的生命語言。自然語言是由字詞章句組成的，AIGP所研究的則是蛋白質(zhì)里的氨基酸序列，包括蛋白質(zhì)之間的互相作用。只不過AIGP與AIGC的研發(fā)進展不太一樣，前者目前還停留在類似于GPT-1的階段。
那么，生物計算的臨界點，或者關(guān)鍵條件會在哪里？
圖: AIGP3大功能模塊+12項核心能力示意圖。來源：百圖生科
與AIGC相似，AIGP所發(fā)展的首要基礎(chǔ)是數(shù)據(jù)。如果數(shù)據(jù)足夠多，科學(xué)家甚至不需要建立大模型就能獲取到想要的答案，但如果數(shù)據(jù)太少，大模型則沒有用武之地，無法蒸餾出能對新藥研發(fā)有所指導(dǎo)意義的東西。
單細胞組學(xué)的進展是生物計算領(lǐng)域科學(xué)家的研發(fā)動機之一，單細胞CRISPR的細胞擾動以及對擾動的觀測等一系列技術(shù)在過去的5年內(nèi)快速走向成熟，使得每一個細胞的基因組和轉(zhuǎn)錄組都可以被翻譯為這個細胞內(nèi)的蛋白表達。
因此，每一個細胞能夠被解讀的數(shù)據(jù)是原來的幾千萬倍，而且這些數(shù)據(jù)都可以被映射到蛋白之中。在此之前，諸如蛋白是如何在一個細胞內(nèi)被組合的，細胞之間蛋白質(zhì)是如何互相作用的，這些大量的信息都像是在黑盒子里，無法被任務(wù)模型分析出來。
除了數(shù)據(jù)的快速增長之外，另一個推動行業(yè)進入臨界點的關(guān)鍵點是大模型的框架，即通過大模型來表征蛋白質(zhì)相關(guān)的信息。對AIGC來說，自然語言的大模型也是靠人類的字詞章句組成，同時完成文字、圖片、視頻等跨模態(tài)描述。而到了AIGP這里，把氨基酸、蛋白、細胞、免疫系統(tǒng)等打通成一套表征的體系之后，人類便可以通過蛋白質(zhì)的“開關(guān)”來調(diào)控細胞的功能。
第三個關(guān)鍵條件便是算力的快速發(fā)展，生物計算這個領(lǐng)域的大模型對算力有一些獨特的要求，這些大模型往往會和物理模型有更多的融合，如今算力的需求也正在與大模型進行融合。
第四個條件，是在生物領(lǐng)域非常重要的高通量驗證體系的成熟。GPT-1模型就已經(jīng)解決了自然語言識別的關(guān)鍵問題，即依靠互聯(lián)網(wǎng)形成的信息快速閉環(huán)就能夠形成一套驗證與反饋體系。然而，生物計算需要有一套自己的驗證體系，而這個體系的建立并不容易。以百圖生科為例，經(jīng)過計算而發(fā)現(xiàn)的蛋白應(yīng)當(dāng)如何被“讀”“寫”出來？人們無法利用公開數(shù)據(jù)做驗證，因為預(yù)測或設(shè)計出的往往都是全新蛋白。能否找CRO來輔助模擬呢？由于CRO的主要業(yè)務(wù)是面向當(dāng)前主流的蛋白去做優(yōu)化，因此這些廠商對新發(fā)現(xiàn)的蛋白普遍并不感冒。
從AI大模型的角度來講，無論是Positive結(jié)果的數(shù)據(jù)還是Negative結(jié)果的數(shù)據(jù)，甚至多維數(shù)據(jù)，一切數(shù)據(jù)皆有意義。因此，百圖生科的實驗室整合了目前CRISPR的技術(shù)與高速蛋白表達的技術(shù)，形成一個能高速閉環(huán)驗證的系統(tǒng)來驗證對蛋白的預(yù)測。一旦百圖生科獲得高價值的藥物研發(fā)項目，這套閉環(huán)就將支持它探索新的蛋白結(jié)構(gòu)。
圖：百圖生科的大模型xTrimo如何實現(xiàn)閉環(huán)迭代。來源：百圖生科
平臺研發(fā)者該如何構(gòu)建模式？在生物計算這條嶄新的路上探索，僅有技術(shù)積淀似乎不夠。對于以百圖生科為代表的平臺研發(fā)者，如何構(gòu)建自己的模式，才能最快地讓這件事落地并持續(xù)發(fā)展？
百圖生科將自己定位為AIGP平臺驅(qū)動的co-development合作模式，一方面研發(fā)平臺，另一方面也會做一些較為前沿的藥物管線，進行直接的藥物開發(fā)。
涉及到具體的藥物研發(fā)，往往需要廠商擁有全鏈條的能力，因此百圖生科目前近300名員工中，很大一部分比例的人才儲備都涉及到具體的藥物研發(fā)，而且一些自研藥物已經(jīng)進入臨床前的后期。不過，百圖生科更多地會將新藥推進到IND（Investigational New Drug ）狀態(tài)，即獲得臨床批件或更早的階段，暫時不會在后面的臨床階段去做更大的投入。
實際上，百圖生科的優(yōu)勢是發(fā)現(xiàn)創(chuàng)新的分子。因此更希望能夠獲得大型藥企的青睞，將創(chuàng)新成果及時地轉(zhuǎn)讓出去。例如一些大型藥企在免疫細胞的調(diào)控能力方面很強，在過往的靶點上也擁有成功上市的藥物，如果與百圖生科進行合作，就免去了重復(fù)研發(fā)，可以獲得雙贏效果。傳統(tǒng)CRO服務(wù)企業(yè)的項目收益較低，而通過百圖生科的co-development模式，更傾向于讓合作伙伴通過創(chuàng)新與深度介入項目，獲得每個項目少則 1 億美金，多則 10 億美金甚至更多的收益。
基于生物計算平臺，自研藥物+共同開發(fā)，這兩方面業(yè)務(wù)構(gòu)成了百圖生科的主要模式。為了支撐這樣的創(chuàng)新模式，百圖生科也在開拓各類技術(shù)合作，例如近期與穆罕默德·本·扎耶德人工智能大學(xué)MBZUAI宣布建立聯(lián)合實驗室，其中的重要課題便是在中東聯(lián)合去做與石油產(chǎn)量、環(huán)保有關(guān)的酶的聯(lián)合設(shè)計和優(yōu)化。酶是一類關(guān)鍵的蛋白質(zhì)，因此這類研究將充分受益于百圖生科的生物計算大模型上。
在生物計算領(lǐng)域，合作甚至是全球性合作是大勢所趨。由于全球科學(xué)家與醫(yī)學(xué)工作者的目標(biāo)都是擊退疾病與病毒，每個人肩上的使命與責(zé)任相同，因此生物醫(yī)藥是一個最不能形成“零和游戲”的領(lǐng)域。縱觀全球，美國市場由于擁有較多大藥廠，底層開發(fā)技術(shù)進展較快，臨床資源也比較豐富；歐洲擁有很多優(yōu)秀的藥企，在疾病科學(xué)領(lǐng)域有非常深度的研究和長時間的積累，唯一的不足在于歐洲本土轉(zhuǎn)化的市場不夠大。
圖：百圖生科與MBZUAI共建的中東地區(qū)首個生物計算創(chuàng)新研究實驗室。來源：MBZUAI 校網(wǎng)
在亞洲，中國與日本均有較高的研發(fā)水平，百圖生科在中國蘇州擁有的大型高通量實驗室是世界上現(xiàn)在最大的生物計算行業(yè)的蛋白質(zhì)生產(chǎn)實施。背靠各家高校，中國的生物計算前沿能力不容小視；同時，中東的醫(yī)藥行業(yè)也在快速崛起中，百圖生科與MBZUAI共建的中東地區(qū)首個生物計算創(chuàng)新研究實驗室，也致力于吸引全球的AI 人才加入，而這些人才的主要方向便與AIGP緊密相關(guān)。
扎根于中國的百圖生科也在國內(nèi)進行更多合作。例如，百圖生科正在與2022未來科學(xué)大獎生命科學(xué)獎得主李文輝共同探索一個由華人科學(xué)家里找到的、目前公認最有前景的靶點。這個靶點本身極為復(fù)雜，而且在人體內(nèi)有很重要的功能，因此無法被簡單地阻斷。李文輝所帶來了對于靶點生物學(xué)機理的深度理解，百圖生科也正在用獨特的研發(fā)平臺去探索針對這個靶點的解決方案。此外，百圖生科也在積極幫助以漸凍癥抗?fàn)幷摺⑶熬〇|副總裁蔡磊為代表的漸凍癥患者在相關(guān)的靶點上尋找解決方案。